2016年HIV研究领域的创新性突破疗法

【1】NatGenet：利用CRISPR鉴定出潜在的HIV治疗靶标

在一项新的研究中，来自美国怀特海德研究所、拉根研究所和布罗德研究所的研究人员利用CRISPR-Cas9基因技术鉴定出三个有望用于治疗HIV感染的新靶标。他们描述了如何利用CRISPR筛选HIV感染但不是细胞存活所必需的人基因的方法鉴定出5个基因---它们的三个在早前的利用RNA干扰（RNAi）的研究中并未被鉴定出。他们的方法也能够被用来鉴定出针对其他的病毒性病原体的治疗性靶标。相关研究结果于2016年12月19日发表在NatureGenetics期刊上，论文标题为Agenome-wideCRISPRscreenidentifiesarestrictedsetofHIVhostdependencyfactors。论文通信作者为DavidMSabatini、EricSLander、NirHacohen和BruceDWalker。

Sabatini观察到，考虑之前发表的一些文献，我们吃惊地发现存在如此少的宿主因子是HIV感染所需的。而且，Sabatini注意到这种基于CRISPR的筛选方法的美妙之处在于它们产生明确的和可靠的结果。

【2】最新研究：免疫疗法有望治疗艾滋病

近年来，免疫疗法治疗癌症成为研究热门。但新一期美国《新英格兰医学杂志》发布的一项研究显示，这种疗法也有望能用来治疗甚至功能性治愈艾滋病。

美国宾夕法尼亚大学等机构的研究人员给２４名艾滋病病毒携带者注射一种名为ＶＲＣ０１的广谱中和抗体，结果显示它能安全地诱导免疫系统产生大量这种抗体，从而在停药后适当延迟艾滋病病毒反弹的时间。但不足之处是这种病毒抑制在绝大多数试验对象的体内持续时间不超过８周。

负责研究的宾州大学临床试验中心主任巴勃罗特巴斯在一份声明中说，这项研究只使用了一种抗体，他们相信结合使用更多强力抗体的免疫疗法也许能帮助有效控制艾滋病病毒。我们不太可能在不远的将来完全根除一个人所感染的艾滋病病毒，但功能性治愈是一个合理的中间目标。

【3】艾滋病治疗重大突破！科学家成功从人类免疫细胞上移除HIV-1病毒

人类后天免疫不全病毒（HIV）是医学界的恶梦，自病情扩大几十年以来，都还找不出能完全治愈病患的方式，只得以鸡尾酒疗法或服用抗反转录病毒药物（antiretroviraltherapy）减缓病情发作，并藉此延长病患寿命。日前，一研究团队用基因技术成功的将HIV-1的去氧核糖核酸（DNA）从人类的免疫细胞上移除，并防止病毒进行进一步的复制与再感染。

来自美国天普大学（TempleUniversity）的研究团队利用CRISPR/Cas9基因技术，将人体免疫反应中扮演重要角色的T细胞上的HIV-1病毒移除，让它没有办法再进一步的感染其他健康细胞。而所谓的CRISPR/Cas9技术，就是科学家利用向导RNA（guideRNA）更动细胞DNA中被瞄准的部位。

早前，此团队就已成功将HIV-1的DNA从人体免疫细胞上移除，最近一期的研究更显示，清除过后的细胞，就不会再被HIV病毒感染。研究团队成员之一的KamelKhalili博士表示，抗反转录病毒药物可帮助病患控制HIV的感染病情，但只要病患忘记或者是停止服用此药物，病毒就会自行开始复制，导致病情再度恶化。

【4】多国科学家通力合作新型HIV免疫疗法有望被开发

如今，免疫疗法已经成为肿瘤学、神经学以及很多感染性疾病研究领域的革命性疗法了，而近日刊登在国际杂志NEJM上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的研究人员就报道了他们利用免疫疗法来成功治疗HIV感染；文章中，研究者深入剖析了如何利用免疫疗法来开发治疗HIV感染的功能性疗法，以及如何消除病毒感染者每日所需要服用的药物。

研究者对HIV慢性感染者进行研究发现，注射俗称为VRC01的广泛中和性HIV抗体（bNAb）是安全的，而且能够在患者机体中产生高水平的抗体，同时相比对照组而言，还能够适度减缓患者机体中HIV病毒反弹的时间。然而在大部分感染者中这种抑制作用并不会超过8周，研究者指出，HIV特异性的抗体或许能够作为长效因子来抑制或者杀死感染HIV的细胞，而这种方法的目的就是在缺少抗逆转录病毒疗法时持久性地抑制HIV的繁殖。

医学博士PabloTebas指出，我想将这些研究结果同20世纪80年代开始进行HIV疗法时的结果进行对比，本文研究中我们仅看到了一种抗体，但实际上我们或许能够利用多种潜在抗体的组合方法来成功控制病毒。在HIV药物疗法治疗的早些年里，首个抗逆转录病毒药物能够被作为单一的因子来治疗HIV感染者，但病毒很快就会产生耐药性并且反弹，随着额外的抗逆转录病毒药物被用来靶向作用HIV，新型的组合性药物就能够进行高效长久的病毒抑制。

【5】新型疗法可完全治愈艾滋病！

英国最近的一项HIV治疗临床试验结果表明，在50名接受治疗的患者中，有一名患者其血液中第一次没有检测到任何的HIV病毒颗粒。

这一结果十分令人高兴，但说到HIV的治愈还为时尚早。医生们怀疑HIV可能还会复发，而且由于患者体内存在大量的抗HIV药物，因此也无法证明HIV确实完全被清除了。

来自英国的研究者们则认为他们的试验结果能够为HIV的治疗提供新的思路。

这是HIV完全治愈方向上的一步认真的尝试，研究者之一，来自NIH临床研究分支办公室的主任MarkSamuels说道。

【6】EBioMedicine：新疗法可使HIV患者停止持续服药变成可能

近日，刊登于国际杂志EBioMedicine上的一篇研究报告中，来自比利时鲁汶大学的研究人员提出了一种新的治疗方法，该疗法可以暂时使HIV患者停止药物的服用，该研究或为开发治疗HIV感染的新型疗法的开发提供了新的线索。

当前的抗病毒抑制剂可以抑制HIV的复制，但却不能完全将病毒从体内清除，因此HIV患者就必须长期服用病毒抑制剂来进行治疗，目前全球的HIV研究人员都在积极努力寻找新方法来治疗HIV的感染。HIV病毒可以利用LEDGF细胞蛋白作为一种抓钩，将病毒吸附于患者细胞遗传物质的特殊位点，随后病毒就会开始繁殖并且使得患者越来越虚弱。

早在2010年，研究人员就开发了一种名为LEDGINs的抑制剂，该抑制剂可以阻断HIV的这种抓钩效应，从而使得病毒无法吸附到宿主细胞的DNA上。如今研究人员通过研究又得到了最新的结果，当利用LEDGINs抑制剂进行治疗时，HIV虽会定位到机体DNA的其它位点，但其却并不会进行复制；研究者指出，利用LEDGINs抑制剂的疗法不仅可以抑制HIV的整合作用，还可以确保患者在疗法停止后病毒无法继续进行复制。

【7】JVI：首次利用CAR-T免疫疗法杀死被HIV感染的细胞

一种在治疗癌症中取得不错结果的免疫疗法也可能能够被用来抵抗HIV---导致获得性免疫缺陷综合征的病毒。

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T），然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。相关研究结果发表在2016年8月那期JournalofVirology期刊上，论文标题为HIV-1-SpecificChimericAntigenReceptorsBasedonBroadlyNeutralizingAntibodies。

CAR-T是对T细胞进行基因改造使得在它们的表面上产生靶向和杀死含有病毒或肿瘤蛋白的特异性细胞的受体而制造出来的。嵌合受体成为正在进行的研究基因免疫疗法如何能够被用来抵抗癌症的焦点。但是，论文通信作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院传染病系医学教授OttoYang博士说，它们也能够被用来产生强大的抵抗HIV的免疫反应。

【8】NatImmunol：科学家开发出治疗HIV等长效病毒感染的新疗法

近日科学家们进行的一项最新研究距离发现治疗HIV感染及腺热病毒感染的新型疗法又近了一步，腺热病毒感染往往和淋巴瘤发生相关；某些感染，比如HIV感染并不能通过抗病毒疗法治疗，因为病毒可以进行有效地隐藏而不被机体免疫系统所差距。

来自莫纳什生物医学发现研究所及沃尔特与伊丽莎-霍尔研究所的研究人员通过研究发现，机体的杀伤性T细胞可以寻找到组织中隐藏的感染细胞并将其摧毁，相关研究成果刊登于国际杂志NatureImmunology上，该研究或为开发治疗慢性感染（HIV感染）长效疗法提供希望。

研究者DiYu说道，在感染期间我们往往能在机体中找到这种类型的杀伤性T细胞，但其数量和杀伤功能需要增强才能够有效清除机体的慢性感染；如今我们通过研究首次发现机体中存在特殊的杀伤性T细胞可以迁移到部分淋巴组织中并且控制机体中隐藏的感染。尽管利用抗逆转录病毒疗法来治疗HIV感染非常有效，但这种疗法需要终生进行却并不能够治愈疾病，其它的感染，比如引发腺热的EB病毒，其也会在机体中隐藏潜伏很多年，当机体免疫系统低下的时候就会被激活引发疱疹。

【9】两篇Science揭示抗体疗法有望治愈HIV

开发抗逆转录病毒疗法---延缓HIV体内复制的药物组合---已极大地改变了对HIV感染的治疗。曾经一度被宣判为死刑的HIV感染如今变成一种慢性疾病：病人能够携带HIV存活数十年。

但是这种疗法也有不足之处。它的副作用包括肾脏问题、骨密度下降和胃肠道问题。如果一个人停止他或她的治疗，甚至只是少服用几剂药物，人体内的HIV病毒水平就能够快速反弹。

来自美国洛克菲勒大学的研究人员与来自德国科隆大学的研究人员合作，正在开发一种新的疗法：基于抗体的药物，它可能提供一种更好的用于长期控制HIV的策略。如今，根据一项I期临床试验开展的两项研究的结果，为抗体如何发挥功能提供新的认识。相关研究结果同时发表在2016年5月5日那期Science期刊上。

【10】AIDS：先激活再杀死策略治疗HIV感染可能危及病人的大脑

组合药物疗法可成功地长期控制HIV感染，但是迄今为止，完全清除这种病毒和治愈病人的目标受阻于HIV躲藏于细胞中并且长时间保持潜伏状态的能力。如今，在一项新的针对恒河猴体内与HIV存在密切亲缘关系的猴免疫缺陷病毒（SIV）的研究中，研究人员发现如果HIV潜藏在大脑中，那么一种提出的治疗策略可能会产生适得其反的效果，而且让事情变得更糟。

一种提出的HIV治愈策略是先激活再杀死（shockandkill），即首先利用所谓的潜伏逆转试剂唤醒体内潜伏的HIV病毒，使得它们容易遭受病人免疫系统的攻击，然后通过与抗逆转录病毒药物组合使用，清除绝大多数被感染的细胞。

但是在这项针对感染上SIV的恒河猴的研究种，研究人员发现这样的一种策略可能导致潜在有害的大脑炎症。相关研究结果将发表在2017年1月2日那期AIDS期刊上，论文标题为Reactivationofsimianimmunodeficiencyvirusreservoirsinthebrainofvirallysuppressedmacaques。

【11】Nature：实验性疫苗与免疫刺激剂组合使用有望治疗HIV

在一项新的研究中，来自美国贝斯以色列女执事医疗中心、沃尔特里德陆军研究院、Janssen疫苗与预防公司（JanssenVaccinesPreventionB.V.）和吉利德科学公司的研究人员证实将一种实验性疫苗与一种先天性免疫刺激剂结合在一起可能有助导致HIV感染者体内的病毒缓解。在动物临床试验中，这种组合降低外周血和淋巴结中的HIV病毒DNA水平，提高病毒抑制和延缓抗逆转录病毒疗法（ART）停用后的病毒反弹。相关研究结果于2016年11月9日发表在Nature期刊上，论文标题为Ad26/MVATherapeuticVaccinationwithTLR7StimulationinSIV-InfectedRhesusMonkeys。

论文通信作者、贝斯以色列女执事医疗中心病毒学与疫苗研究中心主任DanBarouch博士说，我们的研究的目标是鉴定出HIV感染的一种功能性治疗方法，不是根除这种病毒，而是在不需ART的情形下，控制它。当前的ART药物尽管能够拯救生命，但是并不会治愈HIV感染。它们只是抑制它。我们正试着开发策略以便在不需ART治疗的情形下，实现长期病毒抑制。

通常而言，疫苗通过触发免疫反应来教导身体自我清除病毒入侵者。然而，HIV攻击免疫系统细胞。这种病毒杀死绝大多数被感染的免疫细胞，但是在其他的免疫细胞中保持休眠状态。这种休眠的被感染的细胞库是HIV感染当前不能够治愈的主要原因。科学家们认为在ART治疗期间，HIV在这种细胞库中保持休眠状态。Barouch和同事们正在努力开发策略将这种病毒从休眠状态中拉出来以便实现将它们从身体中根除的目标。

【12】如何用安全载体成功进行基因疗法？HIV疗法有望被开发

基因疗法的概念最早来自20世纪中期，而且该疗法被认为是一种革命性的技术有望治疗几乎任何一种疾病。在新世纪初期，研究者就在一项小规模临床试验中发现逆转录病毒疗法具有一定的临床效力，其可以治疗帮助治疗致死性免疫缺陷障碍的患儿。

这项首次试验成功随机便因大量治疗的儿童患上载体相关的白血病而蒙上了阴影，随后研究者就强调了理解载体生物学（媒介生物学）的重要性，从而就可以帮助更为有效、安全且具有特异性的新一代载体，其中基于HIV-1慢病毒属的载体（慢病毒载体）目前正被广泛用于基础和应用研究中。

病毒是一种细胞内的专性寄生微生物，其可以进化成为高效的工具来帮助运输RNA或DNA至靶向细胞中，如今研究者已经鉴别出了多种可以进行特殊基因疗法的病毒，而且也已经开始利用这些重组病毒进行相关研究了，比如在临床和实验室中使用的腺病毒、腺相关病毒(adeno-associatedviruses，aav)、疱疹病毒、痘病毒、反转录病毒以及慢病毒。